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Nature重磅：這個調節膽固醇代謝的基因，或成增強癌癥免疫療法的“新星”

日期:2020-11-12

Nature重磅：這個調節膽固醇代謝的基因，或成增強癌癥免疫療法的“新星”

原創??

盡管以PD-1/PD-L1為代表的癌癥免疫療法為10%-30%的癌癥患者帶來了延長生命喜悅，但是遺憾的是，這一療法在大多數患者身上收效甚微。長期以來，研究人員一直在尋找增強該療法效果的方法，以期造福更多癌癥患者。
當地時間11月11日，杜克大學醫學院Chuan-Yuan Li教授課題組聯合中山大學醫學院、上海交通大學第一人民醫院以及復旦大學腫瘤醫院的研究人員共同在《Nature》發表了題為“Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer”的研究報告，指出一種調節膽固醇代謝的關鍵蛋白具有腫瘤免疫調節功能，抑制該蛋白的活性能夠促進細胞毒性T細胞的瘤內浸潤，增強腫瘤免疫治療的效果。

//doi.org/10.1038/s41586-020-2911-7

這是一種被稱為前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,?PCSK9)的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產生。PCSK9能夠與細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)結合，共同轉運至溶酶體使后者發生降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。
近年來，膽固醇代謝在腫瘤免疫治療中的重要性日益凸顯，抑制一種被稱為ACAT1的酯化膽固醇酶可以通過增強T細胞抗原受體的聚集來增強CD8+T細胞的抗腫瘤活性。也有研究報道，降低血液膽固醇水平可以促進基于過繼T細胞的癌癥免疫治療。基于這些發現，研究人員猜想，PCSK9或許也參與調節抗腫瘤免疫。
為了驗證這一猜想，研究人員首先使用CRISPR–Cas9技術敲除了小鼠黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌等腫瘤模型中的PCSK9基因，此時小鼠體內腫瘤生長延遲。進一步分析表明，抑制PCSK9能夠與抗PD1抗體協同抑制腫瘤生長。

PCSK9耗竭減少同基因小鼠的腫瘤生長

免疫熒光染色和流式細胞術分析表明，抑制PCSK9導致腫瘤內CD8+細胞毒性T細胞（ctl）、CD4+T輔助細胞（TH）細胞、γδT細胞和自然殺傷細胞的數量顯著增加。
此前有研究稱膽固醇水平可能會影響主要組織相容性復合體-I類（MHC-I）的循環利用，因此，研究人員推測PCSK9可能通過LDLR間接調節MHC-I水平。
于是，研究人員對敲除了PCSK9基因或是過表達PCSK9基因的小鼠黑色素瘤腫瘤模型中的H2-K1以及PCSK9進行了免疫熒光共染色。發現在PCSK9過度表達的細胞中，更多的H2-K1定位在溶酶體中，而較少位于質膜中；而在PCSK9基因敲除細胞中，H2-K1染色顯示更大面積定位于質膜。進一步分析表明，PCSK9通過溶酶體介導的降解以類似于其對LDLR負性調節的方式下調MHC-I表面水平。
總之，這項研究表明，抑制PCSK9是增強癌癥免疫檢查點治療的一個有希望的方法，或將為癌癥患者帶來新的治療選擇。

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